2020年6月28日，中国科学院北京生命科学研究院、微生物研究所高福院士、微生物所严景华研究员、中国医学科学院医学实验动物研究所秦川教授及中国科学院北京生命科学研究院戴连攀副研究员作为共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊Cell杂志上以提前公开的形式发表了题为A universal design of betacoronavirus vaccines against COVID-19, MERS and SARS的论文，针对包括中东呼吸综合征（MERS）、2019冠状病毒病（COVID-19）以及重症急性呼吸综合征（SARS）在内的β冠状病毒感染性疾病开发出了通用的疫苗策略。 

　　冠状病毒表面的刺突（S）蛋白呈三聚体构象，负责结合宿主细胞受体，介导病毒的入侵，因此S蛋白是冠状病毒主要的保护性免疫原。S蛋白上有一段受体结合区（RBD）直接负责与宿主受体的对接，是冠状病毒一个十分有吸引力的疫苗靶点。它激发中和抗体的产生，阻断病毒与受体的结合，实现免疫聚焦，且有望避免冠状病毒免疫潜在的抗体依赖增强风险。然而，由于RBD分子量小，免疫原性有限，以之设计的疫苗诱导机体产生中和抗体的能力较弱。 

　　高福团队早在几年前的MERS冠状病毒爆发时就开始布局研发疫苗。在此项研究中，研究团队为了克服这种免疫原性限制，构建了MERS冠状病毒 RBD二聚体抗原。他们发现这种通过二硫键连接的RBD二聚体与传统的单体形式相比，能诱导产生更高的中和抗体，并保护小鼠抵御MERS冠状病毒的感染，缓解肺病理损伤。紧接着，X光晶体结构解析揭示出MERS冠状病毒RBD二聚体完全暴露双受体结合的基序，这也是中和抗体的主要靶标。为了获得更加稳定、均一的二聚体抗原，研究团队基于结构进一步优化了二聚体蛋白设计，获得了一种串联重复的RBD单链二聚体（RBD-sc-dimer）。这种串联重复单链二聚体表达形式均一，不含有外源序列，较之前版本的二硫键连接的RBD二聚体疫苗效力得到维持甚至提高。 

　　更重要的是，基于这种设计策略在MERS疫苗中取得的成功，研究团队进一步拓展了其在其它β冠状病毒疫苗研发中的应用，设计了针对COVID-19病毒和SARS冠状病毒的疫苗。同样地，中和抗体滴度较传统的单体形式提高了约10-100倍。这预示着这种RBD二聚体设计策略具有普遍性，将可普遍应用于其他β冠状病毒疫苗的开发，应对未来可能的新发突发冠状病毒威胁。值得关注的是，这种策略设计的抗原在稳定细胞系中能获得很高的表达（g/L水平），具有极大的生产放大潜能，可满足全球对疫苗的巨大需求，可及性强。此外，该策略不含有外源序列，适用于临床使用。 

　　该疫苗为全新设计，具有自主知识产权。目前，中科院微生物研究所联合智飞龙科马生物制药公司基于这一设计策略联合开发了COVID-19重组蛋白疫苗，在小鼠和猴子攻毒实验中显示出明显的保护效果。该疫苗已于2020年6月19日获批进入临床试验，是我国COVID-19疫苗五条技术路线中第一个获得临床批件的重组蛋白疫苗。 

　　中国科学院北京生命科学研究院副研究员戴连攀、硕士研究生生郑天依、海南医学院博士后徐坤、国科大医学院博士研究生韩雨璇以及中国医学科学院医学实验动物研究所副研究员许黎黎为本文并列第一作者。本项目得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、国家科技重大专项、中国科学院战略先导科技专项项目以及中科院青年促进会等经费支持。 

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图1.MERS冠状病毒RBD二聚体结构以及串联重复RBD单链二聚体设计策略

图2.针对β冠状病毒的通用疫苗策略，并在MERS,COVID-19和SARS疫苗中的概念验证