生命早期肠道菌群扰动会对机体代谢和免疫系统功能产生长期影响，与新生儿出生后近远期代谢、免疫和神经发育功能障碍相关。生命早期肠道菌群及其代谢特征，可能受到遗传及宫内先天环境因素的双重影响。由于人体环境和孕期生理的特殊性，关于新生儿肠道微生物的定植方面仍有许多问题悬而未决。包括：宫内环境塑造的新生儿初始菌群定植及其代谢谱特征是什么？遗传因素与宫内环境因素对初始菌群的塑造作用孰轻孰重？宫内环境塑造的新生儿肠道菌群在出生后的演变规律如何以及是否影响远期神经行为发育？ 

　　2022年4月7日，中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队与北京大学第三医院合作在国际学术期刊Gut上发表了题为“Unfavourable intrauterine environment contributes to abnormal gut microbiome and metabolome in twins”的研究论文。该研究建立了迄今为止全球最大的双胎生长受限（Fetal growth restriction）出生队列，针对遗传背景相似、共享母体环境而胎盘-脐带因素异常的单绒双羊双胎，通过对肠道菌群与代谢物的多组学分析，首次揭示了遗传因素及宫内不良环境对生命早期菌群的塑造、出生后演变，以及对远期神经行为的影响，并发现关键肠道微生物及其代谢产物与生长受限新生儿生理及神经行为发育的关系。 

　　研究人员历时4年构建了778对同卵和异卵出生的双胎队列，选择了剖宫产分娩的73对单绒双羊双胎以及77对双绒双羊双胎进行研究（图1）。通过对每对双胎两胎儿出生体重差异程度分组，采集分娩即刻、产后数日内多阶段的新生儿粪便，整合分析扩增子、宏基因组和代谢组等多组学数据以及2-3岁体格发育和神经行为结果，揭示了宫内不良环境对生命早期菌群的塑造、出生后演变以及对远期神经行为的影响。研究人员通过多重证据证明了宫内不良环境因素较遗传因素在塑造生命早期菌群方面更有主导作用，能够使原本受遗传因素控制的高遗传力菌的定植率减弱。研究进一步揭示了宫内生长受限新生儿存在肠道菌群紊乱及代谢物失衡的问题，主要涉及肠球菌、不动杆菌丰度异常降低及甲硫氨酸-半胱氨酸水平的下调。并且系统阐释了遗传及宫内环境因素对出生后菌群演变的作用，提出了宫内不良环境通过下调半胱氨酸通路，影响生长受限儿远期生长发育与神经行为的新观点。

图1.基于同卵和异卵双胎出生队列的肠道菌群与新生儿发育关系研究  

　　该研究充分利用双胎出生队列遗传背景清晰的优势，聚焦单绒双羊双胎中选择性生长受限这一独特模型，结合出生后近期菌群演变规律及远期随访结果，明确辨析了遗传因素与先天环境因素对新生儿肠道菌群、代谢及生理发育的短期和长效影响，指出生长受限儿异常降低的屎肠球菌等细菌丰度及下调的甲硫氨酸-半胱氨酸基因和通路、代谢物水平，可能通过触发氧化应激、干扰一碳代谢循环，参与宫内生长受限的发生发展。研究结果将为胎儿生长受限的纠正和干预提供靶标，为其近远期不良结局的临床干预提供理论依据。 

　　该工作获得了国家杰出青年科学基金、科技部重点研发计划和中国科学院战略先导专项的支持。中科院北京生科院赵方庆研究员、北京大学第三医院妇产科赵扬玉/魏瑗主任医师为共同通讯作者；北京大学第三医院妇产科杨静、中科院北京生科院侯玲玲和王金锋为论文的共同第一作者。赵方庆团队近年来聚集在母婴菌群互作及复杂菌群结构和功能的精准解析等方向，相关工作先后发表在Cell (2020)、Gut (2022, 2020, 2018)、Nature Communications (2022, 2021, 2017)、Genome Biology (2021, 2016)、ISME J (2019)、Microbiome (2017)、Nucleic Acids Res (2016)。这些研究丰富了我们对复杂微生物组结构组成、动态演替和功能的认识，为深入理解肠道微生物与宿主互作提供了理论依据和方法学基础。   

　　原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2022/04/05/gutjnl-2021-326482